本書以全面而深入的視角探討了藥物從研發(fā)到上市后整個生命周期的安全評價和監(jiān)測。作者憑借其20 余年的跨領域工作經(jīng)驗，為讀者呈現(xiàn)了一個系統(tǒng)性和實用性兼?zhèn)涞乃幬锇踩u估指南。書中首先闡述藥物安全及其評價的基本概念，隨后深入介紹臨床前及臨床安全性評價、藥物安全相關的質(zhì)量管理，以及藥品上市后的安全警戒，特別對生物制品的臨床藥物安全評估給予重點關注，并探討了藥物安全評價和警戒實踐中的技術難題。本書討論了傳統(tǒng)中醫(yī)藥的安全性評價，還為藥物安全評估的未來發(fā)展如人工智能、大數(shù)據(jù)分析、數(shù)字化監(jiān)測等提供了前瞻性的視角。
本書以其系統(tǒng)性、簡明性、新穎性和實用性，不僅適合作為醫(yī)學和藥學院校的教材和備考參考書，也適合藥物研發(fā)人員、學者和行業(yè)從業(yè)者，以及生物醫(yī)藥風投公司的項目評估人員等閱讀參考。

楊毅，博士，臨床醫(yī)生出身(四川大學華西臨床醫(yī)學院)，是臨床前和臨床藥物安全跨界資深專家。擁有24年藥物研發(fā)經(jīng)驗，專精于小分子和生物制劑的安全評估及藥物警戒。在心血管、腫瘤學、免疫學、疫苗等領域有深入研究參與多個新藥的IND/NDA試驗方案設計和效益/風險評估，促進多款新藥成功上市。曾在美國先靈葆雅、諾華制藥、強生制藥等知名藥企任職，并在賽諾菲(中國上海)擔任亞太地區(qū)藥物安全評價負責人6年。他不僅熟悉美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)、歐洲藥品管理局(EMA)等國際藥品監(jiān)管機構法規(guī)，也深諳亞太地區(qū)的藥物研發(fā)環(huán)境和法規(guī)要求，積極參與國際學術交流，是美國非臨床數(shù)據(jù)交換標準安全藥理工作小組成員、中國藥物安全藥理學會副主任委員，曾任中國研究與發(fā)展制藥工業(yè)協(xié)會(RDPAC)非臨床工作組組長，中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心(CDE)國際藥品研發(fā)和注冊準則(ICH)工作組的跨國公司代表，以及四川大學、暨南大學客座教授。由于具有豐富經(jīng)驗和專業(yè)知識，他成為藥物安全和臨床評估領域的領軍人物。

本書首次涵蓋了藥品的整個臨床前及臨床安全性評價、藥物安全相關的質(zhì)量管理、藥品上市后安全警戒等多個方面，不僅提供了理論指導，還包括了實踐案例分析，以及國內(nèi)外在這一領域的新的研究成果和動態(tài)。通過這本書，藥物研發(fā)人員、學者和行業(yè)從業(yè)者，以及醫(yī)藥院校的師生和生物醫(yī)藥風投公司項目評估人員可以更好地理解和掌握藥品安全性評估和監(jiān)測的新方法和新技術。

引言
幾年前，在重慶一個朋友聚會上，重慶精典書店創(chuàng)始人楊一先生得知我在國際藥物公司工作20余年，提議我寫一本關于新藥研發(fā)的藥物安全評價和藥物上市后如何安全使用以及藥物安全相關的監(jiān)管方面的讀物。我深深感到隨著人民生活水平的極大提高，普通民眾對于保健知識和安全用藥的關注也相應增強。再加上目前國內(nèi)藥企對于不同適應癥的賽道創(chuàng)新藥的研發(fā)也如雨后春筍，立足中國、走向世界申請臨床試驗和新藥審批呈現(xiàn)空前的緊迫性，于是我便利用業(yè)余時間拾起筆，根據(jù)自己的藥物安全評價和藥物警戒的實戰(zhàn)經(jīng)驗，參考藥物安全的相關文獻和指導原則的學習心得，集結(jié)成冊，今天方以此書與讀者見面。再次對楊一先生的當時鼓勵表示由衷的感謝！
我們生活在一個充滿巨大科學創(chuàng)新并有望快速改善人類健康的時代。隨著對疾病機理深入了解和相關新靶點的更多識別，我們對人類疾病的治療的路徑正在極大地擴展。然而，藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)卻是一個漫長、昂貴且高風險的過程，需要10～15年以上的時間，每種新藥平均研發(fā)成本超過20億美元。隨著藥物安全監(jiān)管要求提高，藥物開發(fā)成本和時間繼續(xù)上升，成功的可能性繼續(xù)下降?？偟膩碚f，世界排名前20家制藥公司每年在藥物開發(fā)上的支出約為600億美元，將藥物推向市場（包括藥物失敗）的估計平均成本現(xiàn)在為26億美元，在過去10年中增長了140%【1,2】。對于任何一家制藥公司或?qū)W術機構而言，在臨床前階段對候選藥物進行嚴格優(yōu)化后，將候選藥物推進到Ⅰ期臨床試驗已經(jīng)是一項巨大的成就。然而，進入臨床研究后的10個候選藥物中有9個會在臨床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期試驗和藥物批準過程中失敗。也就是說，新藥研發(fā)的失敗率甚至高于90%。有分析表明，90%的藥物開發(fā)臨床失敗歸于四大原因：缺乏臨床療效（40%～50%）、難以控制的毒性（30%）、治療特性差（10%～15%），以及缺乏商業(yè)需求和戰(zhàn)略規(guī)劃不佳（10%）【3】。由上可見，幾乎1/3新藥研發(fā)失敗來自藥物安全的隱患。
什么是藥物安全（drug safety）？藥物安全（又稱“用藥安全”） 指的是藥物在使用過程中對人體的安全性。這一概念主要關注藥物的質(zhì)量、療效以及可能引發(fā)的不良反應，其核心目的是確?；颊呋蛩幬锸褂谜咴谑褂眠^程中能夠安全有效地接受治療，避免不必要的健康風險。藥物安全的范疇包括但不限于正確的藥物使用方法、劑量控制、監(jiān)測和管理潛在的藥物相互作用以及及時識別和處理藥物不良反應。如何對藥物的安全性進行評估？藥物安全評估是從藥物安全有效的角度進行考量，這是一個綜合利益/風險評估的過程，即藥物的劑量既要能對大部分人有效，還要對大部分人沒有毒副作用或只有可接受的副作用。藥物警戒（pharmacovigilance），是指除了在藥物研發(fā)和臨床使用過程中對藥物安全性的評估，還要包括對上市后風險監(jiān)測、檢測、預防和管理的內(nèi)容。藥物安全評估和藥物警戒這兩個關鍵主題將貫穿本書始終。
人類使用藥物治療疾病的歷史非常悠久，可以追溯到史前時期。最早的記載出現(xiàn)在公元前約5000年的蘇美爾泥板上，上面記載了草藥的使用。古埃及的《埃伯斯紙草書》（約公元前1550年）是已知最早、最完整的醫(yī)學文獻之一，詳細描述了許多草藥和其他治療方法。《神農(nóng)本草經(jīng)》被認為是中國最早的藥學經(jīng)典之一，其成書時間通常被認為是在東漢時期，大約是公元1世紀到2世紀之間。此外，李時珍在《本草綱目》里對歷代本草中藥進行了綜述和增補，共收載毒藥361種，并按毒性大小分為大毒、有毒、小毒、微毒四個級別，并且提出了“識毒-用毒-防毒-解毒”的藥物警戒的最初思想【4】。然而，系統(tǒng)的藥物安全評價的歷史比起人類開始使用藥物治療疾病相比顯得非常年幼。藥物安全評估的誕生如同許多促使人類進步的歷史事件一樣，也伴隨著人類藥物副作用傷害的代價乃至于慘痛的教訓，藥物安全評估的認可是歷史經(jīng)驗教訓的總結(jié)，從而演變成今天我們所有醫(yī)藥科學工作者不可推卸的使命。
在新藥發(fā)現(xiàn)和開發(fā)領域，業(yè)界人士可能注意到，過去20多年中，“有效安全的藥物”這一表述逐漸演變?yōu)椤鞍踩行У乃幬铩?。這一變化反映了藥物安全重要性及其優(yōu)先級的顯著轉(zhuǎn)變。雖然無法確切指出這一轉(zhuǎn)變發(fā)生的具體時間，但顯然，這一變化背后的原因與當今制藥行業(yè)對藥物安全性態(tài)度的轉(zhuǎn)變和相關法規(guī)的演進密切相關。在藥物開發(fā)中，安全優(yōu)先于療效的原則符合“首先，不造成傷害”的基本醫(yī)學原則。安全是藥物開發(fā)的首要關注點，因為即使是有效的藥物，如果不安全也可能造成超過療效的重大傷害。這一原則在20世紀50～60年代悲劇性藥物事件（如沙利度胺災難）后受到大眾更多關注，導致更加嚴格的藥物安全性評估規(guī)定。其次是越來越強調(diào)藥物安全的重要性，還有醫(yī)療保健領域出現(xiàn)了向以“患者為中心（patient-centered）”的原則性轉(zhuǎn)變。
沙利度胺災難（Thalidomide disaster） 是20世紀醫(yī)藥史上最嚴重的藥品安全事件之一。它發(fā)生在20世紀50年代末至60年代初，對藥物監(jiān)管和藥物安全評估產(chǎn)生了深遠影響。沙利度胺最初由德國制藥公司Chemie Grünenthal 開發(fā)，作為一種鎮(zhèn)靜劑和催眠藥于1957年上市。由于它在前期動物實驗中顯示出極低的毒性，所以被認為是安全的。不久后，沙利度胺開始被用于治療孕婦的早孕反應（惡心、嘔吐）。沙利度胺的廣泛使用很快導致了一系列嚴重的后果。婦女在懷孕期間使用沙利度胺后，出生的嬰兒常常會有嚴重的畸形，特別是四肢發(fā)育不全（被稱為“海豹肢”）。在該藥上市的短短幾年，全球出生了數(shù)千余名短肢畸形的嬰兒。FDA審查員凱爾西（Frances Kelsey）博士在審查該藥物的上市申請時，在一項研究中看到沙利度胺有神經(jīng)系統(tǒng)副作用，堅持要求廠商補充試驗資料。正是這樣的堅持，使得美國避免了這場悲劇，凱爾西女士也因此獲得了肯尼迪親自授予的“杰出聯(lián)邦公民總統(tǒng)獎”。在凱爾西女士的大力推動下，美國通過了《柯弗瓦哈里斯修正案》，該法案要求：新藥上市前需向FDA證明產(chǎn)品的有效性和安全性。沙利度胺災難引起了國際社會的廣泛關注，成為藥物安全歷史上的一個轉(zhuǎn)折點。這一事件同時暴露出當時藥物審批和監(jiān)管的嚴重不足，特別是在評估藥物對胎兒的潛在危害方面。作為對這一災難的直接回應，許多國家也同期加強了藥物審批的嚴格性，增加了對藥物安全性的要求，特別是對孕婦和兒童使用的藥物。沙利度胺災難也促使了藥物警戒體系的建立和發(fā)展，以及相關法規(guī)和指導原則的制定，以確保藥物的安全性和有效性。沙利度胺災難是典型的藥物治療的嚴重不良事件（serious adverse event）和不良的藥物反應（adverse drug reaction）。
直到近幾年，基于對多個隨機臨床試驗的國際合作的薈萃分析顯示【5】，在新型冠狀病毒感染（COVID-19）患者中，使用羥氯喹（Hydroxychloroquine）治療在沒有顯示明顯的療效的同時還增加患者死亡率，而且還增加腹瀉、惡心、腹痛、嗜睡和頭痛的風險。這些逐漸積累的藥物安全數(shù)據(jù)促使美國FDA取消羥氯喹治療新型冠狀病毒感染患者的應急批文，同時世界衛(wèi)生組織（WHO）也明確指出不建議使用羥氯喹來預防或治療新型冠狀病毒感染患者。
以上藥物的嚴重副作用和不良反應的發(fā)現(xiàn)和糾正，都經(jīng)歷了一個比較漫長且復雜的認知過程。因此，如何早期識別、評估、監(jiān)測，避免或減少類似的藥物安全風險是本書的宗旨。
幾乎所有藥品包括疫苗以及醫(yī)療器械，都不是一把刀，而是一柄雙刃劍。對藥品來講，刃的其中一邊是我們期待的治療作用，我們稱之為療效（efficacy），另一邊就是我們這本書著重要探討和介紹的不良反應（adverse effects）。知識不僅是力量，也是視野，我們只能看見我們的知識容許我們能夠看見的事物。這句話對藥物安全來講更有特殊的意義。毫不夸大地說，藥物安全的知識有時就是生命。記得十幾年前有一位世界著名的心臟毒理學家在一次學術會上分享自己起死回生的親身經(jīng)歷。由于他在春天對花粉過敏，發(fā)生打噴嚏、流鼻涕和眼睛發(fā)癢等過敏癥狀，他服用了一種不引起嗜睡的抗組胺藥——特非那定（Tofacitinib，那時特非那定還沒有退市）。該專家由于前幾天有甲溝炎，家庭醫(yī)生給他開了一種廣譜抗生素——紅霉素（Erythromycin）口服，晚上他上樓洗澡，結(jié)果在洗澡間感覺心跳加速、頭暈。他起初以為是洗澡間通風不好造成的，但開窗通氣后癥狀并未減輕。該專家已知特非那定對心臟IKr離子通道有阻斷作用，可以引起致命性的心律失常，而且此藥在體內(nèi)大部分是由肝臟細胞色素P450酶CYP3A4代謝的，肝臟功能不全或同時服用抑制CYYP3A4的藥物或食物，可導致患者血中特非那定藥物水平增高。而紅霉素是較強的CYP3A4抑制劑。當他意識到這個危險性后的第一件事就是抓起電話打給911派救護車來接他去急診室。經(jīng)急診室心電圖檢查顯示多形性室性心動過速（polymorphic ventricular tachycardia，又稱“Torsade de Pointes”），是一種可以致命的嚴重心律失常。經(jīng)過立即停服上述兩種藥物并及時展開急救，他才轉(zhuǎn)危為安。一項旨在全球評估這些藥物引起的不良事件發(fā)生率的系統(tǒng)性綜述報告指出，由于藥物不良事件而致使住院的病例占總住院人數(shù)的7.3%。由此導致的死亡率可以高達每10萬人中7.88例【6】。這些數(shù)據(jù)突顯了藥物不良事件對全球醫(yī)療系統(tǒng)和安全用藥的重大影響。藥物安全風險無處不在，了解藥物安全知識，救己救人。
藥物是人類文明進程的一個不可分割的部分。有關中國藥物安全評價的歷史，可以追溯到明朝萬歷六年（1578年），李時珍以宋朝唐慎微的《證類本草》為資料主體增刪考訂，寫出了《本草綱目》這部中國本草學大成的著作。書中已經(jīng)關注藥物的毒副作用及禁忌，特別指出對于有些中草藥及一些方劑不能超量服用或長期服用。中國古代藥學家的如上見解正暗合我們今天的毒理學對藥物毒副作用的理解：
藥物毒性=藥物的毒性作用（強度和濃度）+其暴露時間+暴露對象的易感性（如免疫超敏反應）
這條至關重要的原則在對一個藥物的安全評價過程中貫穿始終，特別是對藥物的劑量的確定和療程的考慮至關重要。比如最大耐受量（maxim tolerance dose）概念的引用；對于需要長期治療的慢性?。ㄈ绺哐獕海?的藥物安全性的要求原則上比短期治療癌癥的抗癌藥物更加嚴格等。
幾乎所有藥瓶外面往往被貼上復雜的文字信息。有些文字的印刷甚至小到不用放大鏡無法辨認的程度。我們應該如何理性對待這些藥瓶上的用藥注意事項和安全信息？是的，大部分上市的藥物都是經(jīng)過前期相關的動物模型以及后期健康志愿者或病人臨床試驗不斷開發(fā)和遴選出來的佼佼者。但是我們一定要清楚地認識到這些受試動物不僅大部分是健康的動物模型（而我們病人不是健康的），而且與人的基因還是有相當?shù)牟町悺ＥR床試驗雖然應用受試藥物在健康志愿者和患有相關疾病的病人身上，但是該藥物的人群暴露范圍和觀察時長是有限的，而且入選的受試者也是經(jīng)過嚴格挑選和控制的，與上市后用藥的各種各樣的真實患者還是有很大的距離的。也就是說，由于這些差異性和局限性，動物實驗和臨床試驗證明相對安全的藥物在真實世界處方用藥的過程中不一定安全。我們必須要持一定的警惕性，對批準上市后的藥物進行進一步安全監(jiān)測和藥物副作用的報告、分析鑒定，才能盡量避免或減少副作用的發(fā)生。
除了從新藥開發(fā)的科學層面來理解那些已經(jīng)藥審部門批準的用藥指南和安全信息以外，從社會醫(yī)學層面上來看，藥物的使用者及其親屬還需掌握一些必要的藥物安全的基本知識以鑒別虛假信息。當前，違法制造、經(jīng)營假冒偽劣藥物的行為仍然時有發(fā)生。面對那些依然猖獗只為追求暴利不顧人們生命安全的違法行為，如何提高自身的假藥劣藥識別能力也是本書的內(nèi)容之一。此外，對于生活在信息時代的我們，開始習慣于從網(wǎng)上獲得醫(yī)療和藥物信息。但是網(wǎng)上的信息往往沒有經(jīng)過獨立的同行評審，因此難免有信息的不平衡和偏頗。比如，枸杞（Wolfberry，Lycium barbarum）是中國乃至亞洲傳統(tǒng)醫(yī)藥中一味著名的草藥，如果你從百度百科里以“枸杞”作為關鍵詞去搜索，你幾乎得不到關于枸杞是否有與其他藥物相互作用，以及是否有農(nóng)藥殘留物等安全用藥的信息。而這些信息恰恰是我們作為消費者在購買和服用之前有權知曉的。如果我們有藥物安全的基本概念，就會在用藥之前比較全面地去了解該藥除了療效以外的相關藥物安全知識，避免盲目用藥的后果。
藥物安全隱患可以跨界存在，比如處方回扣和售藥行賄勢必引起過度醫(yī)療、非理性處方、以次充好、隱瞞已知的不良反應和夸大療效，嚴重影響患者安全用藥和健康利益。為了減少政府和民眾就醫(yī)服藥的負擔，各級政府實施以量換價、量價掛鉤、帶量采購。
近年來，中國醫(yī)藥行業(yè)發(fā)生了翻天覆地的變化。醫(yī)藥政策改革導致藥物研發(fā)方向從仿制藥轉(zhuǎn)向創(chuàng)新，資本市場對醫(yī)藥行業(yè)的持續(xù)投資和海外醫(yī)藥人才的回流共同造就了今天中國的藥物研發(fā)熱潮。尤其近15年來，中國新藥研發(fā)顯示出井噴的發(fā)展趨勢，特別在全球生物制藥行業(yè)中已經(jīng)占有重要地位。同時，中國新藥審評審批改革的步伐持續(xù)邁進，國內(nèi)新藥上市顯著提速。比如，在2005到2021年期間，國家藥監(jiān)局藥品審評中心（NMPA）批準上市了103個抗腫瘤藥物（其中35個為中國大陸自主研發(fā)）。此外，大型跨國藥企創(chuàng)新藥在中國上市的步伐已顯著加快，其重磅產(chǎn)品進入中國醫(yī)藥市場的“時差”正逐漸抹平。自從2017年中國正式加入國際人用藥品注冊技術要求協(xié)調(diào)委員會（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH），通過逐步落實ICH指導原則（又稱ICH指南），系統(tǒng)地提升本土的藥品注冊要求和審批達到相應的國際標準，從而保障中國新藥研發(fā)不僅數(shù)量而且質(zhì)量雙雙提高。盡管中國的新藥研發(fā)正在快速發(fā)展，但與全球標準相比，在技術、監(jiān)管和市場接入方面還存在一些挑戰(zhàn)和差距，藥品安全監(jiān)管隊伍不僅年輕，而且體系還不夠完善。這對于中國新藥研發(fā)的未來發(fā)展和保障病患安全用藥仍是瓶頸。中國政府對新藥開發(fā)安全評估和藥物安全監(jiān)測非常重視，在《“十四五”國家藥品安全及促進高質(zhì)量發(fā)展規(guī)劃》中，政府明確提出了加強新藥安全監(jiān)管的大政方針。為進一步科學指導新藥安全性評價，國家藥監(jiān)局藥品審評中心起草了《新藥臨床安全性評價技術指導原則》和《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)定（試行）》。雖然已經(jīng)出臺了這些重要的技術指導原則和管理規(guī)定，但在藥物安全評價的理論水平、技術平臺、標準操作程序、系統(tǒng)管理等方面，我國還存在一些需進一步改善的區(qū)塊，以致力建立新的創(chuàng)新藥物篩選評價體系，快速、高精度的早期安全性評價和檢測平臺。但愿本書能為未來中國藥物安全評價的知識和技術進一步提高增添微薄的力量。
在本書中，藥物安全的范圍包括藥物安全評估（側(cè)重于臨床前體外和體內(nèi)動物研究）和藥物警戒（側(cè)重于臨床人體研究或批準后安全性評估和監(jiān)測以及風險緩解）。臨床前的藥物安全評估和臨床開發(fā)及批準上市后藥物警戒是整個藥物安全不可或缺的重要組成部分，二者緊密聯(lián)系，是一個有機的整體，藥物安全的總體作用集中在藥物不良反應的檢測、評估、了解和預防上。它還將在評估產(chǎn)品的風險/收益方面發(fā)揮作用，以確保藥品/醫(yī)療設備可以安全地使用。一般來講，藥物的安全評估是在各種法規(guī)指導下，在不同的GxP（GLP、GCP、GMP）環(huán)境下進行的SOPs。藥物的安全評估既是新藥評審的“規(guī)定項目”（往往不是選項?。彩桥鷾噬鲜泻罄^續(xù)擔責的承諾。因此本書也對那些與安全評估緊密相關的GxP的概念以及指導原則作相應的介紹。
在此我還想跟讀者分享一下我寫這本書的一些考量?？紤]到本書讀者的多樣性，不同領域或不同層次的受眾通常有不同的關注點和快節(jié)奏的當代人往往只有有限的閱讀時間，本書將不以傳統(tǒng)的方式對安全評價和藥物警戒進行系統(tǒng)闡述，而是通過題目的形式，以盡量通俗的語言對問題予以快餐式解答，并對藥物研發(fā)專業(yè)人士可能遇到的困惑和難題進行探討或例證。為了將多維的知識穿珠成鏈，在對問題的歸納方面也盡量照顧內(nèi)容的邏輯性和相關性，以盡量保證讀者掌握知識的系統(tǒng)性。
本書先從藥物安全密切相關的基本概念著手（第1章）以厘清一些容易混淆的名稱，例如，不良病例（adverse case）和不良事件（adverse event）、反應原性（reactogenicity）與免疫原性（immunogenicity）。在此基礎上側(cè)重描述有關臨床前及臨床安全性評價、藥物安全相關的質(zhì)量管理、藥品上市后安全警戒的前沿知識、技術平臺及其相關法規(guī)要求（第2章和第3章）。立足于技術難點和實用性，必要時并予以實例進行說明。本書涵蓋小分子和大分子藥物（生物藥）。由于生物制品在治療重大疾病方面的研發(fā)需求不斷增加，本書專門開辟一章（第4章）討論生物制品的臨床藥物安全評估及其同時需注意的事項，力求包含當下所有的生物制品多樣性和研發(fā)賽道。本書還著重討論了抗體、抗體藥物偶聯(lián)物、免疫和細胞治療的藥物安全性評價特別考慮點。除了深入討論主流藥物種類安全評估的核心內(nèi)容及相關注意事項外，本書還對其他非主流藥物的安全評估進行了探討，包括小分子仿制藥（generic）和生物仿制藥（biosimilar）、非處方藥（OTC），以及新興的生物醫(yī)藥平臺開發(fā)產(chǎn)品，如mRNA和基因治療，還有藥物賦形劑的安全評估等方面也進行了一定程度的涉及。在第5章，本書盡量詳細分析了藥品安全信號監(jiān)測和管理可能遇到的各種實際情況。本書也針對中國國情探討了傳統(tǒng)中醫(yī)藥的安全性評價（第6章）。此外，特別關注藥物安全評價和藥物警戒實踐中面臨技術難題的特殊考慮（第7章）。本書第8章也關注了藥物安全和藥物警戒的挑戰(zhàn)和新趨勢，如體外模型、替代動物、基因工程、自動化文本等，以及展望藥物安全評估的未來方向。為了讀者的實用和方便，本書不僅提供了如何具體進行新項目不同時期的盡職調(diào)查或外包流程及注意事項（第2章）、應對監(jiān)管機構審計（第9章），還囊括了全球主要衛(wèi)生當局法規(guī)要求、數(shù)據(jù)資源及指導原則（第9章）以便隨時查看。此外，對于關心安全用藥的普通讀者，本書也介紹了可能感興趣的話題，比如藥物的有效期和價格是怎么確定的？藥物的有效期在特殊情況下可以延長嗎？如何在居家環(huán)境合理地儲存藥物？如何識別假藥和變質(zhì)的藥物？總之，這本書全面覆蓋了藥物研發(fā)生命周期中的三個關鍵階段：臨床前安全評價、臨床安全測試以及上市后的藥物警戒。每個章節(jié)都緊密圍繞實際的工作需求展開，向讀者提供了深思熟慮的建議和思路指導。系統(tǒng)、簡明、新穎、實用是筆者的目標。
藥物安全是一個博大精深的動態(tài)體系，隨著藥物安全評價和藥物警戒知識的日新月異、指導原則以及相關技術平臺的不斷更新，作者個人的闡述和見解是有限的，或者僅代表一個時段的立場和共識，鑒于不斷進步的科學技術和監(jiān)管環(huán)境，這些內(nèi)容將隨著時間的推移而更新。因此我希望今后有機會繼續(xù)對本書所講述的內(nèi)容根據(jù)以后的政策法規(guī)改變而更新。此外，由于個人的工作經(jīng)歷和閱歷的局限性，難免掛一漏萬，或為一己之管見，若有不妥，還請讀者和同仁諒解。
最后我想在此做如下幾點說明：①盡管我們有嚴格的安全評價系統(tǒng)、審批流程和相關法規(guī)，但世界上沒有一種藥物是絕對安全的，因此任何藥物的安全性都是相對的。一種新藥的批準授權取決于多種因素，其中最重要的是“受益/風險評估”，例如抗癌藥物與治療非癌慢性疾病的藥物安全評價門檻是不一致的、重大疫情下的社會急需性（比如像新冠病毒疫苗的緊急授權）、安全風險的可控性、藥物社會經(jīng)濟學因素等?？梢哉f每一種新藥都有可能帶著可接受的、不同程度的藥物安全風險上市，繼而最終進入藥房和抵達所需要的病人的治療環(huán)節(jié)。作為最高規(guī)則：“患者安全是重中之重（Patient’s safety is the priority）”，藥物安全和藥物警戒從根本上改變了制藥行業(yè)的未來。藥物安全和藥物警戒已經(jīng)成為生命科學和藥學專業(yè)畢業(yè)生從事受人尊敬的職業(yè)平臺。我很榮幸能夠通過本書分享許多實用知識和經(jīng)驗，以幫助從事學術和制藥科學領域未來的年輕藥物安全科學工作者們。②本書著筆雖然盡量照顧與藥物安全評價和藥物警戒密切相關或不可忽視的面，但更著重于關鍵和實用的點。因此本書不是立足于一部關于藥物安全評價的教科書，我希望本書對于從事新藥研發(fā)的同仁以及醫(yī)藥行業(yè)的投資人是一本實用的參考書。③本書介紹了很多藥物安全的“普世原則”，但是具體的新藥申報安全評估和上市藥物的藥物警戒還需要根據(jù)當?shù)氐姆ㄒ?guī)和指導原則進行規(guī)劃實施。由于本書以題目要點的方式闡述探討了藥物研發(fā)和上市后整個生命周期的安全評價的相關節(jié)點，本書也許可以作為醫(yī)、藥學院藥學教材的輔助書籍和備考參考資料，對于廣大對安全用藥感興趣的普通讀者是一部當代醫(yī)藥科普讀物。最后，我期望讀者通過閱讀此書，與作者一起從如下幾個角度，以問與答的途徑出發(fā)同行：什么（What）是藥物安全？為什么（Why）要做藥物安全評價？如何（How）進行藥物安全評價？何時（When）注意安全用藥？由此我們能在藥物安全評估的原則上達成共識，在安全用藥的知識層面上互通有無。盡管本書無意作為在制藥領域工作的同事們的“工作詞典”，但如果讀者能從現(xiàn)實世界的反饋和工作經(jīng)驗中受益，我會為之感到滿足和慶幸。最后，為了更加安全有效的藥物研發(fā)和使用，讓我們共勉吧！
最后，非常感謝馬璟博士在百忙之中為本書寫序，為此我感到十分榮幸。我也深深感謝王靜女士和李春女士的熱心幫助。同時感謝化學工業(yè)出版社對本書的精心編輯和大力支持！
將本書獻給所有愛過我、幫助過我、啟發(fā)過我的人。

第1章 藥物安全評估和藥物警戒的基本概念及術語 1
1.1 藥物 2
1.2 新藥研發(fā)的共同歷程 2
1.3 藥品的通用名和商品名 2
1.4 候選藥物 3
1.5 試驗用藥品 3
1.6 測試物品 3
1.7 仿制藥和生物仿制藥 3
1.8 聯(lián)合藥物制劑/ 復方藥品 4
1.9 醫(yī)療設備 4
1.10 藥物的劑量和用量 5
1.11 藥物的劑量是如何確定的 5
1.12 藥物的劑量和用量與藥物安全的關系 6
1.13 藥物劑型 7
1.14 藥物劑型與藥物安全的關系 7
1.15 給藥途徑 8
1.16 給藥途徑與藥物安全的關系 9
1.17 活性藥物成分 9
1.18 研究用藥品 9
1.19 CMC（化學、制造和控制） 10
1.20 CMC（化學、制造和控制） 及與藥物安全的關系 11
1.21 “原始數(shù)據(jù)” 11
1.22 研究藥物產(chǎn)品檔案 11
1.23 在新藥開發(fā)過程中研究藥物產(chǎn)品檔案的準備節(jié)點 12
1.24 藥物的療效 13
1.25 藥效學 13
1.26 藥代動力學 13
1.27 藥代動力學與藥效學的相互關系 14
1.28 藥代動力學和藥效學與藥物安全的關系 14
1.29 藥物的治療時間窗口 15
1.30 藥理學和毒理學 16
1.31 藥理學和毒理學之間的關聯(lián)性 16
1.32 病理學 17
1.33 病理學與藥物安全評估的相關性 17
1.34 藥品安全 18
1.35 藥物的副作用或不良事件 18
1.36 藥物不良反應 19
1.37 藥物不良反應（ADR） 和藥物的不良事件（AE） 的異同 19
1.38 藥物依賴和藥物濫用 20
1.39 藥物的毒性 21
1.40 藥物的副作用的相對性 21
1.41 藥物安全評價 22
1.42 非臨床或臨床前研究 22
1.43 臨床試驗或臨床研究 22
1.44 藥物警戒 23
1.45 安全信號 24
1.46 藥物相互作用 24
1.47 在臨床藥物安全評價報告中關于不良事件/病例敘述的模板舉例 25
1.48 相對風險 25
1.49 受試品或藥物的安全數(shù)據(jù)以及收集和報告 26
1.50 監(jiān)管事務部 27
1.51 醫(yī)學事務部 27
1.52 效益- 風險評估 28
1.53 藥物有效期及過期藥的安全隱患 29
1.54 不良病例和不良事件有什么區(qū)別 31
1.55 反應原性與免疫原性 31
1.56 醫(yī)藥監(jiān)管機構授權機構決定是否批準新藥最重要的審評點有哪些 31
1.57 提交新藥申請（NDA） 32
1.58 FDA 的新藥申請的批準程序 32
1.59 NDA 與BLA 的區(qū)別 34
1.60 緊急使用授權與完全批準 34
1.61 FDA 加快批準過程的機制和延遲或拒絕批準的原因 36
1.62 向醫(yī)藥監(jiān)管機構提交的藥品和醫(yī)療器械申請的常見類型 38
1.63 藥品注冊持有人或市場授權持有人（MAH） 39
1.64 新藥的市場價格的確定 39
1.65 藥物的專利特性 40
1.66 藥物的“專利懸崖” 41
1.67 罕見病和孤兒藥 42
1.68 藥物安全盡職調(diào)查 43
參考文獻 44

第2章 非臨床（臨床前） 藥物安全評價 45
2.1 良好實驗室規(guī)范 46
2.2 FDA 計算機系統(tǒng)驗證要求21 CFR 第11 部分 46
2.3 如何在GLP 研究中應用FDA 計算機系統(tǒng)驗證要求21 CFR 第11 部分 47
2.4 非臨床藥物安全性評價的主要目的 47
2.5 新藥研發(fā)中常用動物模型 48
2.6 非臨床藥物安全性評價主要數(shù)據(jù)指標 49
2.7 急性毒性試驗 50
2.8 長期毒性試驗 50
2.9 特殊安全性試驗 51
2.10 新藥研發(fā)中開始非臨床安全性研究的節(jié)點 52
2.11 確定支持臨床試驗所需的重復劑量毒性研究持續(xù)時間 54
2.12 什么是安全藥理學 55
2.13 安全藥理學與毒理學之異同 56
2.14 遙測技術在藥物非臨床安全評價中的應用 58
2.15 遙測數(shù)據(jù)收集和評估數(shù)據(jù)的注意事項 60
2.16 安全藥理學最佳實踐 61
2.17 確定毒性和劑量反應的監(jiān)管要求 63
2.18 治療指數(shù)（TI） 63
2.19 非臨床研究中使用安全替代終點的考慮要點 64
2.20 優(yōu)化臨床前安全評估實驗提高藥物開發(fā)的效率 65
2.21 在臨床前研發(fā)階段失敗的主要原因 66
2.22 臨床前安全信號如何影響臨床開發(fā)計劃或研究方案設計 67
2.23 非臨床安全性評估數(shù)據(jù)在臨床研究轉(zhuǎn)化的局限性 68
2.24 調(diào)查毒理學及其在藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)中的作用 69
2.25 兒科藥物臨床前安全性評價的挑戰(zhàn)和特殊考慮 70
2.26 生物藥臨床前安全性評價的挑戰(zhàn)與特殊思考 71
2.27 免疫毒性研究的挑戰(zhàn)和特殊考慮 72
2.28 生物藥物的多樣性和復雜性及其安全性評價 73
2.29 免疫原性評估：特殊考慮因素和挑戰(zhàn) 74
2.30 高通量篩選在臨床前安全性評價的應用 75
2.31 臨床前安全性評價：體外和體內(nèi)模型的整合 76
2.32 非人靈長類在臨床前安全評價實驗中的應用 77
2.33 使用轉(zhuǎn)基因小鼠進行藥物安全評價的考慮事項 77
2.34 轉(zhuǎn)基因小鼠和非人類靈長類在生物制品藥物安全評價中的優(yōu)劣比較 78
2.35 臨床前安全性評價與藥物警戒之間的相關性 79
2.36 非臨床數(shù)據(jù)交換標準（SEND） 80
2.37 評估醫(yī)療器械的動物研究的一般注意事項 81
2.38 藥物安全性評估中動物模型選擇原則 82
2.39 何時考慮使用非人類靈長類動物模型 82
2.40 斑馬魚在藥物非臨床安全評價中的應用 84
2.41 賦形劑的安全評估 86
2.42 目前藥品非臨床安全性評估存在差距和挑戰(zhàn) 87
2.43 提交臨床試驗IND 申請包中的安全評價內(nèi)容 88
2.44 FDA 和EMA 的GLP 檢查異同 90
2.45 在藥物安全評估中應用“3R”的原則 91
2.46 臨床前安全評價CRO 的基本架構 92
2.47 非臨床外包流程及注意事項 93
2.48 非臨床藥物安全評價盡職調(diào)查清單 94
參考文獻 96

第3章 臨床藥物安全和藥物警戒 98
3.1 概述 99
3.2 良好臨床實踐（GCP） 100
3.3 藥物警戒的良好實踐（GVP） 100
3.4 臨床試驗批準（CTA） 101
3.5 受試者知情同意書（ICF） 101
3.6 受試者知情同意中藥物特定安全風險說明 103
3.7 臨床試驗材料 103
3.8 首次人體試驗（Ⅰ期） 臨床試驗 104
3.9 確定新藥的首次人體劑量 104
3.10 確定臨床研究首次人體（FIH） 劑量時的額外因素 106
3.11 “金標準”的隨機對照雙盲臨床試驗 106
3.12 臨床藥品安全評估一般原則 107
3.13 如何將安全監(jiān)測和評估納入臨床研究方案 108
3.14 在臨床試驗中藥物安全警戒（PV） 團隊的具體職能 110
3.15 臨床前安全信號對臨床藥物安全監(jiān)測的意義 111
3.16 提交給FDA 的新藥申請（NDA） 中包含哪些安全性評估組件 112
3.17 觸發(fā)即時臨床安全評估的常見情況及應對方法 112
3.18 開發(fā)期安全更新報告（DSUR） 和周期性安全更新報告（PSUR） 113
3.19 藥物安全數(shù)據(jù)庫 114
3.20 選擇藥物警戒藥物安全數(shù)據(jù)庫時要考慮什么 115
3.21 臨床數(shù)據(jù)庫以及不良事件收集 117
3.22 什么是制造控制號以及如何為不良事件案例分配制造控制號 118
3.23 報告不良事件 119
3.24 報告不良事件的最少信息和必要信息 119
3.25 什么是“有效案例” 120
3.26 醫(yī)療就診不良事件和藥物不良反應的區(qū)別 120
3.27 輕微藥物不良事件與嚴重不良事件 121
3.28 用藥錯誤 121
3.29 產(chǎn)品質(zhì)量投訴（PQCs） 和醫(yī)療器械缺陷（DDs） 122
3.30 臨床研究中安全案例對賬 123
3.31 上市后措施 124
3.32 授權后安全性研究 125
3.33 觀察性研究在藥物安全信息監(jiān)測的價值及局限性 125
3.34 疾病基因型和真實世界數(shù)據(jù)在藥物安全信號檢測的局限性 127
3.35 在藥物安全信號評估中，如何應用表型學 127
3.36 安全管理團隊（SMT） 128
3.37 歐洲藥品管理局風險管理計劃 130
3.38 藥物警戒合格人員（QPPV） 131
3.39 風險管理計劃（RMP） 更新 132
3.40 如何為有風險管理計劃的原研產(chǎn)品提交仿制藥的安全問題清單 133
3.41 風險管理計劃的額外風險最小化措施 134
3.42 已識別重要風險與重要潛在風險的區(qū)別解讀 135
3.43 風險管理計劃中的“缺失信息”解析 136
3.44 美國FDA 的風險評估與減輕策略（REMS） 136
3.45 EMA RMP 和FDA REMS 間的主要區(qū)別 137
3.46 藥物上市前、上市后或臨床試驗期間選擇性地收集安全性數(shù)據(jù) 138
3.47 健康危害評估（HHE） 139
3.48 藥物安全監(jiān)測中的MedDRA 的應用概述 140
3.49 藥物安全監(jiān)測中標準化MedDRA 查詢（SMQs）的應用 141
3.50 ICD 與MedDRA 在疾病診斷定義中的差異解析 142
3.51 藥品質(zhì)量與生產(chǎn)質(zhì)量對藥品安全的影響 143
3.52 公司核心數(shù)據(jù)表（CCDS） 形成和更新 143
3.53 遠程訪問警戒環(huán)境在藥物安全警戒中的應用 144
3.54 原始文本信息與自動化文本挖掘在藥物安全警戒中的應用 145
3.55 如何在ClinicalTrials.gov 上注冊臨床試驗 146
3.56 IND 年度報告信息提交指南 147
3.57 臨床試驗中的安全數(shù)據(jù)交換協(xié)議（SDEA） 147
3.58 藥物警戒中的臨床安全摘要補充資料 148
3.59 藥物警戒中背景發(fā)生率的比較：重要性與局限性 149
3.60 哨兵事件 150
3.61 重大安全問題（SSI） 150
3.62 重要醫(yī)療事件（IMEs） 151
3.63 緊急安全信號（USS） 和緊急安全措施（USM） 152
3.64 如何處理正在進行的臨床試驗中的緊急安全問題 153
3.65 藥物的“禁忌癥” 154
3.66 “黑框警告”（Boxed Warning） 154
3.67 藥物警戒中的安全性評價常見分析方法 155
3.68 利用藥物的標簽文件查找藥物不良反應信息 156
3.69 藥物額外風險最小化活動（ARMAs） 156
3.70 回應藥物監(jiān)管部門關于安全問題的查詢——不同職能部門的責任 157
3.71 臨床開發(fā)中與藥物安全和利益風險評估有關的委員會 158
3.72 常規(guī)藥物監(jiān)測活動與附加藥物監(jiān)測活動的比較與實踐應用 159
3.73 腫瘤藥物臨床試驗中的存活率、死亡率與全因死亡分析 160
3.74 處理藥物治療不良反應的一般性原則 161
3.75 常見不良反應的風險因素 162
3.76 不良事件報告率及其常見的影響因素 167
3.77 疑似意外嚴重不良反應（SUSAR） 168
3.78 關于非處方產(chǎn)品（OTC） 的安全報告與評估 169
3.79 研究者手冊（IB） 簡介 169
3.80 研究者手冊中的參考安全信息（RSI） 171
3.81 如何決定哪些藥物不良反應列入研究者手冊（IB） 中的參考安全信息（RSI） 表 171
3.82 研究者手冊中不需列入?yún)⒖及踩畔ⅲ≧SI）表的安全信息 172
3.83 主動藥物警戒監(jiān)測 173
3.84 醫(yī)學安全官員（MSO） 角色概述 173
3.85 藥物警戒中醫(yī)學撰稿人的作用 174
參考文獻 175

第4章 生物制品的臨床藥物安全和藥物警戒 176
4.1 生物制品或生物藥物：概述與監(jiān)管 177
4.2 藥物研發(fā)與安全評價中的生物制品與小分子藥物比較 177
4.3 生物藥物開發(fā)中的國際指導原則：ICH 指南概覽 179
4.4 生物制品的安全評價性的特殊考慮 180
4.5 常見生物藥物的不良反應 181
4.6 血液制品的常見不良反應 182
4.7 細胞和基因治療的安全性評估和藥物警戒 182
4.8 體內(nèi)基因治療的安全性考慮：以重組腺相關病毒為例 184
4.9 干細胞療法常見的安全風險及監(jiān)測 185
4.10 癌癥免疫療法：常見治療與安全監(jiān)測 186
4.11 關于免疫療法研發(fā)的國際標準與建議 187
4.12 免疫治療相關的主要安全風險 187
4.13 CAR-T 細胞療法的安全考慮 188
4.14 過敏反應和超敏反應的識別和安全評價 189
4.15 細胞因子釋放綜合征（CRS） 的識別和安全評價 190
4.16 腫瘤溶解綜合征（TLS） 的識別和安全評價 190
4.17 生物藥品引起的神經(jīng)毒性及其安全評價 191
4.18 疫苗接種后不良事件的分類與管理 192
4.19 溶瘤病毒治療的原理及其安全性評價方法 193
4.20 干細胞治療及其安全性評估 194
4.21 生物制品安全與風險管理 196
4.22 生物類似藥開發(fā)指南概述 197
4.23 生物類似藥的藥品安全性評價和監(jiān)測考慮要點 198
4.24 新生兒通過母乳接觸生物制品的安全性研究 198
4.25 生物制品靜脈注射和皮下注射劑型的安全考慮 199
4.26 生物制劑IND 和BLA 申請 200
4.27 生物制品與小分子藥物IND 及BLA/NDA 申請的關鍵差異 201
4.28 疫苗與其他生物制品的獨特差異性探討 202
4.29 疫苗接種與潛在免疫介導性疾?。╬IMDs）的風險評估 203
4.30 疫苗BLA 申請的特殊注意事項 204
4.31 ICH 指南在疫苗開發(fā)中的應用與指導 205
參考文獻 206

第5章 藥品安全信號檢測與管理 207
5.1 藥物的安全信號識別與管理 208
5.2 藥物安全信號檢測的基本原則 209
5.3 藥物安全信號的驗證 210
5.4 藥物安全信號的優(yōu)先級排序考慮因素 211
5.5 藥物的安全信號評估的基本原則 212
5.6 藥物的安全信號評估具體方法和步驟 213
5.7 藥物的安全信號因果關系確認的常用標準 214
5.8 藥物的安全信號風險評估流程 215
5.9 藥物安全信號評估后的行動方案指南 215
5.10 藥物安全信息有效交流策略 216
5.11 藥物安全信號的管理及案例說明 217
5.12 市場授權持有人在藥物安全信號管理中的職責 218
5.13 歐洲藥品管理局（EMA） 的指定醫(yī)療事件（DME） 219
5.14 特別關注的不良事件（AESI） 220
5.15 藥品安全監(jiān)管中的新興安全問題、重大安全問題及緊急安全措施 220
5.16 接種后不良事件（AEFI） 及其因果關系評估方法 221
5.17 向監(jiān)管機構報告疑似意外嚴重不良反應（SUSAR） 的流程 222
5.18 贊助公司與研究調(diào)查員在SUSAR 案例因果關系評估上分歧的處理 223
5.19 FDA 的“哨兵計劃”及其對藥物安全監(jiān)測的革新 223
5.20 如何從不良事件報告中識別潛在藥物安全風險 224
5.21 哪些藥物安全信號可能需要進一步調(diào)查 225
5.22 安全生物標志物在藥物安全監(jiān)測中的應用 226
5.23 分數(shù)報告比率（FRR） 在藥物安全評估中的應用 226
5.24 實際世界證據(jù)（RWE） 分析在安全信號評估的應用 227
5.25 觀察/ 預期比率分析（O/E 分析） 在藥物安全信號檢測和評估中應用 228
5.26 藥物安全信號評估中常用的統(tǒng)計工具 229
5.27 流行病學在藥物安全信號評估中的應用 230
5.28 不良事件發(fā)生時間（TTO） 分析在藥物安全評估中的應用 230
5.29 自控案例序列法（SCCS）：精準評估藥物安全性的強大工具 231
5.30 藥物安全信號分析的常用工具 232
參考文獻 234

第6章 中國藥物安全評價和藥物警戒及中草藥研究現(xiàn)狀 235
6.1 中國藥品監(jiān)管環(huán)境演進及藥品安全性評價進展 236
6.2 中國合同研究組織（CRO）的發(fā)展與影響 238
6.3 中國實施E2B（R3） 藥物警戒報告的深遠影響 239
6.4 藥物非臨床安全性評價研究機構信息平臺上線運行 240
6.5 加強藥品質(zhì)量安全管理：藥品上市許可持有人責任監(jiān)督管理新規(guī)實施 241
6.6 加強藥物臨床試驗安全性數(shù)據(jù)快速報告：常見問答（2.0 版） 指南解讀 241
6.7 深化新藥獲益- 風險評估：國家藥監(jiān)局發(fā)布技術指導原則 242
6.8 加強藥品網(wǎng)絡銷售監(jiān)管：保障公眾健康與安全 243
6.9 加強中藥新藥藥學研究：國家藥監(jiān)局發(fā)布新技術指導原則 243
6.10 傳統(tǒng)中藥（TCM） 安全評價的挑戰(zhàn)與進展 245
6.11 探討傳統(tǒng)中藥使用中的不良反應實例 247
6.12 傳統(tǒng)中藥穩(wěn)定性研究的挑戰(zhàn)與進展 248
6.13 草藥誘發(fā)的肝損傷 249
6.14 中國藥品監(jiān)管藥品追溯碼查詢系統(tǒng) 250
6.15 草藥在藥物警戒系統(tǒng)中的重要性 251
6.16 膳食多酚（Dietary Polyphenols） 對CYP3A4 的作用 251
6.17 中國細胞與基因治療的進展與規(guī)范要求 252
6.18 中國人源干細胞研發(fā)及其規(guī)范要求的進展 253
6.19 《化妝品安全技術規(guī)范》的重大更新：向更高安全標準邁進 254
6.20 人類遺傳資源（HGR） 的監(jiān)管 255
6.21 中國外商投資企業(yè)協(xié)會藥品研制和開發(fā)行業(yè)委員會（RDPAC） 256
6.22 RDPAC 數(shù)字醫(yī)療合規(guī)指南：引導會員公司安全有效利用數(shù)字化工具 257
6.23 國際合作中的NMPA：全球藥品監(jiān)管與公共衛(wèi)生事務的密切互動 258
參考文獻 259

第7章 藥物安全評價和藥物警戒的特殊考慮 260
7.1 藥物安全評估中的‘未知的未知’：持續(xù)警覺與主動監(jiān)測的重要性 261
7.2 應用全面安全數(shù)據(jù)評估和管理藥物哨兵案例 261
7.3 不良藥物反應的識別、特征化及其在安全性文檔中的更新 262
7.4 確定藥物不良事件是否與藥物有因果關系的考慮要點 263
7.5 在臨床試驗中決定治療后隨訪頻率及間隔以監(jiān)測患者安全性的關鍵考量因素 264
7.6 常見抗癌化療藥物不良反應及其管理策略 265
7.7 疫苗接種中的特殊安全考慮及管理策略 266
7.8 理解疫苗誘導血清陽性現(xiàn)象及其對診斷檢測的影響 267
7.9 如何在安全管理團隊（SMT） 會議中達成共識 268
7.10 在臨床研究中預定義預期不良事件的策略 269
7.11 如何報告預期不良事件 270
7.12 大數(shù)據(jù)挖掘與現(xiàn)實世界證據(jù)在藥物安全性分析中的局限性 271
7.13 在藥物警戒中使用觀察/ 預期分析（O/E）的特殊注意事項 272
7.14 非臨床藥物安全信號與臨床數(shù)據(jù)不一致時的應對策略 272
7.15 免疫檢查點抑制劑引發(fā)的肝損傷與嚴重皮膚反應及其管理 274
7.16 藥物副作用的兩面性 275
7.17 特定情況下危及生命或死亡病例免除加速報告的指導原則 276
7.18 臨床雙盲試驗中揭盲的適當時機與條件 277
7.19 兒科用藥安全性評價的特殊考量 277
7.20 兒科藥物研究計劃：確保兒童用藥安全性與有效性的關鍵步驟 278
7.21 兒科藥物外推法中的安全性考慮 279
7.22 固定劑量組合藥物開發(fā)中的ICH 指南 280
7.23 固定劑量組合藥物（FDCs） 的安全性評價與ICH 指南的應用 281
7.24 藥物主導的器械組合產(chǎn)品（DLCPs） 市場后監(jiān)管的挑戰(zhàn)與解決方案 282
7.25 藥物在懷孕期間的安全監(jiān)測時間框架 283
7.26 孕期藥物暴露的風險評估：對母體和父體暴露信息的監(jiān)管要求 284
7.27 放射性藥品的安全評估的特殊考慮因素 284
7.28 不良事件報告中的案例敘述與首選術語（PT） 的應用 285
7.29 不良藥物反應（ADR） 的綜合考量 286
7.30 評估藥物相互作用（DDI） 的特殊考慮要點 287
7.31 合作開發(fā)或共同銷售藥物的藥品安全監(jiān)控管理 289
7.32 ICH 指南在仿制藥開發(fā)中的應用 290
7.33 生物利用度和生物等效性在仿制藥安全性評估中的作用 290
7.34 臨床試驗與監(jiān)管報告中“第0 天”定義的比較 291
7.35 藥物引起的肝損傷（DILI） 292
7.36 歐洲肝臟研究協(xié)會甄別疑似 DILI 的原則 293
7.37 藥物誘導的腎損傷（DIRI） 293
7.38 藥物引起的急性胰腺炎（DIAP） 294
7.39 藥物誘發(fā)的貧血（DIA） 295
7.40 藥物誘發(fā)的免疫性溶血性貧血（DIIHA） 296
7.41 藥物誘發(fā)的精神?。―IP） 298
7.42 藥物引起的自殺傾向（DIS） 299
7.43 藥物誘發(fā)的近視（DIM） 300
7.44 藥物引起的皮膚反應（DISR） 302
7.45 藥物引起的血小板減少癥（DITP） 305
7.46 藥物引起的橫紋肌溶解癥（DIR） 309
7.47 藥物誘導的間質(zhì)性肺?。―IILD） 310
7.48 藥物性QT 間期延長 311
7.49 藥物性中性粒細胞減少癥（DIN） 312
7.50 藥物誘導的進行性多灶性白質(zhì)腦?。―IPML） 313
7.51 佐劑誘導的自身免疫/ 炎癥綜合征（ASIA 綜合征） 314
7.52 藥物警示和注意事項部分的重要不良反應考慮因素 315
7.53 應急藥物安全評估報告需要的重要信息 316
7.54 區(qū)分疫苗誘導與感染誘導血清陽性的挑戰(zhàn)及解決方案：案例分析 318
7.55 如何處理研究者手冊里參考安全信息（RSI）中的同義醫(yī)學術語 319
7.56 孤兒藥物的藥物安全與監(jiān)管挑戰(zhàn) 320
7.57 何時對藥物監(jiān)督部門的要求說“不” 321
7.58 藥物安全評估及藥物警戒在藥品安全的訴訟中的作用 322
7.59 新添加的藥物不良反應（ADR） 如何影響對意外嚴重不良事件（SUSAR） 的評估 323
7.60 構建還是外包？中小藥企藥物安全評價團隊的一個必選題 324
7.61 “買，還是不買？”——制藥行業(yè)的盡職調(diào)查（DD） 指南和清單 324
7.62 附注文件的使用指南：何時以及如何正確使用 327
7.63 識別不合格和偽造藥品的方法和策略 328
7.64 過期藥物的識別 328
7.65 FDA 和EMA 對醫(yī)療器械研發(fā)的安全評估法規(guī)要求 329
7.66 化妝品警戒

第8章 藥物安全評價和藥物警戒的新趨勢 334
8.1 藥物安全評價和警戒：差距與新趨勢 335
8.2 生態(tài)藥物警戒（EPV） 336
8.3 基因組學和個體化醫(yī)學及其安全性評價 336
8.4 計算毒理學 337
8.5 體外模型在藥物安全評估中的應用 338
8.6 轉(zhuǎn)化醫(yī)學在新藥安全性評估中的應用與挑戰(zhàn) 338
8.7 基因編輯技術在藥物安全評估中的應用 339
8.8 基因工程動物模型在藥物安全評估中的應用 340
8.9 人機鏈接治療（BCI） 的安全評估 340
8.10 替代動物測試在藥物安全評估中的應用 342
8.11 藥物警戒的新時代：邁向真實世界數(shù)據(jù)和數(shù)字監(jiān)測 342
8.12 自動化文本挖掘在臨床安全評估中的重要性 344
8.13 新冠病毒（COVID-19） 大流行的經(jīng)驗及安全問題關注點 345
8.14 人工智能（AI） 在藥物安全警戒的應用 346
8.15 AI 彌補逐字描述與首選術語的標準化的差距 347
8.16 生物機器人（Biorobots）相關的安全評估 348
8.17 可視化藥物安全分析工具的應用 349
8.18 大數(shù)據(jù)分析在藥物安全和藥物警戒應用及挑戰(zhàn) 350
8.19 利用流行病學表型數(shù)據(jù)進行藥物安全評估和藥物警戒的實踐 351
8.20 用AI 自動檢測藥物性肝損傷（DILI） 352
8.21 數(shù)字化端點應用于臨床療效和安全性監(jiān)測 353
8.22 網(wǎng)絡藥品的安全監(jiān)管 354
參考文獻 355

第9章 全球主要國家和組織藥品法規(guī)要求、數(shù)據(jù)資源及指導原則 356
9.1 ICH 指南 357
9.2 CHMP/EMA 的審計檢查內(nèi)容和程序 357
9.3 FDA“表格483”與應對步驟 360
9.4 FDA“表格483”與FDA 警告信之間的區(qū)別 361
9.5 FDA 藥物警戒審計中常見的問題 362
9.6 FDA 和EMA 在新藥申請要求和審批中的相似性和差異性 363
9.7 如何在美國注冊臨床試驗 365
9.8 美國藥品說明書（USPI） 概要 366
9.9 FDA USPI 和EMA SmPC 之間的主要區(qū)別是什么 366
9.10 藥物說明書標簽變更如何分類 367
9.11 EMA 的成員國 368
9.12 EMA 對新藥申請和批準采用集中營銷授權程序 368
9.13 人用醫(yī)藥產(chǎn)品（CHMP） 委員會 368
9.14 英國藥品和保健產(chǎn)品監(jiān)管局（MHRA） 369
9.15 FDA、EMA 及MHRA 間的“依賴程序”：提高藥物審批效率的國際合作 370
9.16 中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）：職責、歷史與未來 370
9.17 日本藥品醫(yī)療器械管理局（PMDA） 371
9.18 韓國食品藥品安全部（MFDS） 371
9.19 澳大利亞的治療性商品監(jiān)管機構（TGA） 371
9.20 印度的中央藥品標準控制組織（CDSCO） 372
9.21 世界“仿制藥之都”：印度 373
9.22 歐亞經(jīng)濟聯(lián)盟（EAEU） 373
9.23 海灣合作委員會（GCC） 374
9.24 東南亞藥品監(jiān)管協(xié)調(diào)體（ASEAN） 375
9.25 南美洲國家的藥品審批和檢查 375
9.26 非洲國家的藥品審批和檢查 376
9.27 全球多個國家和地區(qū)藥品監(jiān)管機構的新藥審批時間線的參考信息 376
9.28 全球主要的制藥行業(yè)聯(lián)盟 377
9.29 歐洲藥物流行病學和藥物警戒中心網(wǎng)絡（ENCePP?） 378
9.30 全球藥物食品安全監(jiān)管機構網(wǎng)站 378
9.31 全球主要國家和組織藥品安全數(shù)據(jù)庫 378
9.32 主要公共藥品安全數(shù)據(jù)庫的局限性 380
9.33 適用于OTC 藥物開發(fā)的ICH 指南概覽 380
9.34 世界衛(wèi)生組織標準化藥品信息 381
9.35 國際人用藥品技術術語和定義 382
9.36 藥物安全和藥物警戒相關的主要國際會議/交流平臺 383
9.37 安全評價和藥物警戒的主要國際期刊 385
9.38 國際人用藥品注冊技術要求協(xié)調(diào)委員會（ICH） 指導原則大全 385
參考文獻 408